复旦学者在《细胞》（Cell）刊发最新研究成果 ，陆路 、孙蕾 、姜世勃团队发现防治冠状病毒的新靶点，并设计出高效双功能抗病毒药物 。
2025年1月30日 ，复旦大学上海医学院陆路研究员、孙蕾研究员、姜世勃教授团队合作在《细胞》杂志以Research Article的形式在线发表了题为“Early fusion intermediate of ACE2-using coronavirus spike acting as antiviral target ”的研究论文 。该研究发现了ACE2受体诱导的冠状病毒刺突蛋白早期融合中间态构象（E-FIC） ，并针对该中间态构象设计了高效 、广谱 、兼具失活病毒和抑制病毒感染的双功能抗冠状病毒候选药物。
1月30日，Cell《细胞》刊发的复旦学者陆路/孙蕾/姜世勃团队研究成果 。本文图片均为复旦上医供图
解密ACE2受体诱导的冠状病毒刺突蛋白早期融合中间态构象
在包膜病毒入侵宿主细胞的过程中 ，一些病毒能够借助其表面蛋白介导其包膜与宿主细胞膜融合 ，进而将遗传物质注入细胞开启感染进程 。膜融合是病毒建立感染的关键环节之一。
近年来，众多研究团队成功揭示了SARS-CoV、MERS-CoV 、SARS-CoV-2以及其他一些冠状病毒S蛋白的RBD与受体结合的复合物构象 ，以及S蛋白三聚体与受体结合的融合前构象。姜世勃 、陆路等研究团队也发现了MERS-CoV（Nature Communications 2014）、SARS-CoV-2（Cell Research 2020）等S蛋白HR1/HR2形成六螺旋的融合后构象 。
但目前仍有一个关键问题尚未明确——刺突蛋白从融合前状态转变为融合后状态时 ，究竟经历了怎样的构象变化 。虽然已有研究者发现新冠病毒S2亚基中间态构象，但是对于早期的融合中间态，特别是介于受体结合和S1亚基脱落之间的S蛋白构象是否存在 ，及其变构细节等还一直处于认知盲区。
此次 ，上述团队首先利用流式细胞术，发现跨膜表达的S蛋白在受到ACE2蛋白胞外域的刺激后 ，能够结合HR1抗体或其配体多肽EK1 ，而此时S1亚基还没有脱落，提示可能存在一种不同于传统观点的早期融合中间态构象 。为了捕获并直观地呈现S蛋白的这种中间态构象 ，研究团队对S蛋白与ACE2胞外域共孵育产物进行冷冻电镜颗粒筛选 。通过长时间的摸索 ，研究者成功发现并解析了一种高分辨率（3.45 ?）的早期融合中间态构象（E-FIC）。
在E-FIC中，S2亚基发生了构象转变 ，其中HR1三螺旋结构弹出 ，而S1亚基组成环状结构结合在S2亚基的底部 。通过进一步的结构优化和分析，研究者发现在E-FIC S2亚基的HR1上结合着一段氨基酸序列 ，将其命名为中间态环——IL770 。值得注意的是 ，S2’位点就位于IL770中，且突出于结合表面形成隆起，这种结构特征有利于蛋白酶的切割。
此外 ，通过上述构象可以推测蛋白酶对S2’位点的切割可能触发IL770从HR1表面剥脱 ，从而释放空间以利于HR2结合 。通过对融合前和E-FIC结构的对比分析，研究者进而发现S蛋白结合ACE2受体后 ，S1亚基和S2亚基底部均会向细胞膜方向旋转以实现病毒膜和细胞膜初步拉近 ，这将有助于缩短融膜肽插入细胞膜所需的距离 。
SARS-CoV-2 S蛋白在诱导膜融合过程中经历的构象变化。
设计高效双功能抗病毒候选药物
通过对E-FIC结构的分析，研究者还发现S1亚基中的RBD与S2亚基中的HR1之间的空间距离被拉近 ，这一发现也为靶向该中间
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